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升级 1% TA的每日心情 | 开心 2014-4-14 07:28 |
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在药品毒理学中,经常需要计算和分析一个指标:LD50。它的全称是Lethal Dose 50%(半数致死量),是指能够引起试验动物一半死亡的药物剂量,通常用药物致死剂量的对数值表示。LD50在药品研发中的地位十分重要,因为它是衡量药物毒性大小的常用指标,是评价药物安全性的关键指数,是申报新药过程中必须提供的药理学资料,也是药监部门评价药物优劣的重要依据。
. C3 G3 B$ P" {2 t; |' g: O7 wLD50及其对应的置信区间通常是由“Dose-Response(剂量-反应)”模型得出的。从统计技术上讲,建立剂量-效应模型,一般需要通过Probit(概率单位)分析将剂量-效应的S型曲线关系转化成线性关系,然后就可以利用回归方程推算出各效应水平的相应剂量值,尤其是半数致死剂量(即LD50)及其95%的置信区间。
$ s" i4 A! o5 ?这个计算过程非常复杂,手工计算几乎不可能,一般都是借助统计软件实现的。JMP Clinical软件能便捷地通过菜单计算LD50,效果很好。笔者用JMP Clinical和SPSS两款软件分别进行了试验和分析,以下是操作步骤和分析报表。: i2 ^4 n8 L6 t/ r6 E0 ~
假定我们现在研究抗疟药环氯胍对小白鼠的毒性,试验结果如下表所示:
- P, }1 e, C, b r& TDose Total Death DeathPct
% O9 m) b4 W$ D$ m, b1 10 1 0.1- ~$ {3 q1 k2 S, x! o
10 10 3 0.31 s8 a! F/ {, D& a( T. e
30 10 4 0.4
' T2 l1 M% s, W) V- Q50 10 6 0.6
/ G) V3 q4 s* e# M
( o# x( `2 z9 ? ~( }) I1 D6 D$ Q+ w8 B# y6 J7 t$ g; A9 x: R' z
6 c# b$ s& a6 ~+ j" e
" s* K! p4 R5 }' a: @' f其中的Dose为剂量、Total为试验动物数、Death为死亡动物数,DeathPct为动物致死率,试计算环氯胍的LD50及其95%的置信区间。
. ]( L0 ?. W1 {( x一、操作步骤
3 R' S" ?0 j* N1 l在JMP软件中的菜单路径是“分析 〉拟合模型”,按如下所示在对话框中进行设置:
* e; K) N& B: D/ r% V- ~3 m, A' ?( \6 R6 P
+ P/ ^& g1 c! r- y4 u7 ]4 R
在SPSS软件中的菜单路径是“分析 〉回归 〉 Probit…”,按如下所示在对话框中进行设置:
/ j0 e. \+ p) \" n, v
) z* I) F6 ^0 e( N/ e虽然两者的操作界面不同,但实际上大同小异,操作都比较方便。1 V4 [2 j% A" a. w, [: j
二、分析报表
; o7 p* j% w, G$ p4 Y! G从统计分析结果来看,两个软件都能计算出模型中的参数估计值、卡方检验的P值、预测的置信区间等内容,没有什么分别。只是在统计结果的图形化表达方面差异很大。
7 O: O0 A* U6 N+ a: K4 jJMP软件能够输出如下所示的“回归图”、“预测刻画器”、“逆预测”图等多种表达图形方式。$ {+ i; v* }. C- O$ I. `9 J7 ^9 l
4 u2 v6 Z- T; w7 c" C+ p7 ^0 Z
+ e2 K5 X- c5 T
; g1 B d" y- ~' O: j
通过这些图表,药品统计师们能从“回归图”上了解构建出来的“剂量-效应”模型曲线的整体效果如何,从“预测刻画器”上动态地、精确地预测出不同的剂量导致的致死率分别会是多少。“逆预测”图更有价值,直观地把环氯胍的LD50及其95%的置信区间图文并茂地展现在分析人员面前,即使管理人员也很容易看懂。% C& @7 |6 y( [9 X; |
在这方面,SPSS的功能显得不足。它只能输出一种如下所示的“Probit转换”图,也有一定的统计意义,但是无法把我们最关注的LD50及其95%的置信区间在图形上表达出来。如果要读取环氯胍的LD50值及其95%的置信区间,就必须去查那个冗长的统计输出报告,不够friendly。5 Q! l( G; T8 i' Y4 K& c1 B& M
! R1 o. V2 h( h- i
JMP和SPSS都是大公司的产品,在医学统计界都有不错的声誉。只是从统计分析的可视化和易用性考虑,笔者更偏好JMP。 |
zan
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