对临床试验的不良事件进行快速描述和展现

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对临床试验的不良事件进行快速描述和展现

- z' J! M* f$ O6 m/ D( J关键字：临床试验 不良事件 JMP_Clinical 临床统计软件

任何一个临床试验都会产生诸多的不良事件，对这些不良事件的描述和分析，直接关系到一个试验药品的安全性评价，具有十分重要的意义。由于临床试验中不良事件的种类较多，分析内容复杂，一直都是临床试验的最重要部分之一，也是统计师和程序员乃至药物评审员需要付出最多努力去完成的工作。不良事件的分析中，各种不良事件的发生率是首先需要分析的内容。表格是我们常用的实现方式，如图1:
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) Q2 d9 J# B$ S  C5 X图1　某药III期临床试验的不良事件发生情况
图1是传统的利用数据表格形式来展现不良事件的发生情况，从该表中我们可以根据数据看出各种不良事件的发生人数和发生频率，但是纷繁复杂的数据罗列，显得不够直观，而由于数据比较抽象，所以对结果的解读比较费劲。那么有没有一种直观的表达方式来呈现不良事件的发生率呢？既能区别各种不良事件，又能直接地将各种不良事件的发生率进行对比，而且还能对发生特定的不良事件的受试者进行深入分析？树图就能解决这个问题，图2就是一个典型的树图。

& {7 _: w* Z+ h9 L  f图2　反映不良事件生发频率的树图
% S- a) o# }8 G8 ^在树图中，每一个方块代表着一种不良事件，方块的大小代表着不良事件的发生频率，方块越大，频率越高。从此图中我们能很直观地看出各种不良事件的发生频率的对比，可以直观地看出血管收缩是最常见的不良事件。和传统的数据表格的表达方式相比，树图更直观，各种不良事件发生率之间的对比性更强。
/ ]% i2 O! G! n/ T9 I除了各种不良事件之间发生率的直接对比，还需要分析要分析各种不良事件发生的频率、发生时间、转归、严重不良事件所占比例、各种不良事件的严重程度、不良事件与试验药品的关系和不良事件所发生的器官系统等，这些均可以通过柱状图的形式来进行展现，如图3：
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图3　不良事件描述的柱状图
7 T& u5 U1 q: T. r4 V7 `从图3最左边的“Outcome of Adverse Event”中不良事件的各种结果统计来看，本例中“Recoverd/Resolved”，说明大部分不良事件的结局良好，但“Fatal”部分说明有838人因为不良事件导致死亡，需要引起注意。“Serious Events“描绘了严重不良事件与非严重不良事件的数量对比，可以看出严重不良事件583人只占很小一部分，非严重不良事件占绝大多数。”Severity/Intensity”是不同严重程度的不良事件的数量对比，我们看出“严重”的有583人，与前面严重不良事件人数相同，“中等”程度的2543人，“轻微”程度的3245人，所有不良事件中，轻微的最多。“Causality“是不良事件与试验用药因果关系的对比，图中显示不良事件与试验用药无关的5021人，可能有关的496人，不大可能相关的799人，确认有关的只有155人。绝大多数不良事件并非试验药品引起，这个结论对于试验的药品非常重要。“Body System or Organ Class“则是人体各种器官系统里发生的不良事件的对比情况，可以看出不良事件发生频率最多的是在血管系统。
# s1 j% r6 g- Y5 y' V  @" {; d7 K树图与柱状图相结合，能够非常清楚全面地展示受试者的不良事件的发生情况，效率也比较高。那结合树图和柱状图来分析不良时间在软件里应该如何实现呢？这里我借助SAS公司的新一代生命科学分析平台JMP Clinical的实现过程来向大家做个说明：
JMP Clinical的Clinical起始页中罗列了它在临床试验分析中的功能，如图4：
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图4　JMP Clinical软件的起始页
! C" P9 O/ c6 o/ @) V# w如图4，左侧最上面的Studies可以设定研究项目，Workflows可以设定流程，用流程化的自动运行代替每次都点击鼠标进行的操作，Interventions是对某项临床试验的干预情况进行分析，Events就是对不良事件进行深入分析等等，JMP Clinical提供了一个良好的对临床试验中不良事件进行描述性分析的解决方案。通过Clinical起始页的几步操作，可以产生图2所示树图和图3所示的成组柱状图效果。具体操作如下：
  l! l, Y+ T6 d第一步，在JMP Clinical的Clinical起始页上面点击Event任务项的AE Distribution按钮，如图4。
第二步，点击之后即可生成如下的一个对话框（图5），在“General”标签下可以对试给用药、变量、受试者和不良事件进行设定，在“Population”标签下可以选择分析的数据集，在“Options”标签下可以对输出的结果进行设定。运行之后可得如图2所示树图及图3所示的柱状图。

6 a7 N% l  k5 l图5　点击AE distribution之后生成的对话框
上面所述就是一个用树图和柱状图结合来展示不良事件的一种最新方式、工具软件及操作方法介绍。但在实际工作中，我们还有一些新的问题需要解决，比如我们需要对不同年龄段、不同性别、不同种族的人**生的不良事件进行分析，或者要分别对试验药或不良事件进行分析，或者要对不良事件的严重程度、所发生的器官系统进行分析，该如何实现呢？这里我借助JMP Clinical为此设定了“数据过滤器”做一个简单的说明，抛砖引玉，如图6：

图6　JMP Clinical的数据过滤器（分两段并列）
在“数据过滤器”中我们可以选择我们关注的不良事件结果，如可以从“年龄(Age)”、“性别(**)”、“种族(Race)”、“ 试验用药或安慰剂“、”不良事件的严重程度“、”是否严重不良事件“、“不同程度的不良事件”、“不良事件与试验用药的因果关系”、“发生不良事件的器官系统”等多个维度对数据进行筛选。进行任何选择之后，图2和图4所示内容将会自动实时更新，这样对于实时查看不良事件的更多信息还是很有帮助的。
图与图之间、图与表之间的联动也是我个人喜欢用JMP Clinical原因之一，它可以实时地、直观地展现某指标在所有图形中的情况，以及随着指标变动而发生变化的情况，我们还可以在树图中选择特定的方块（代表某特定的不良事件），从而对相应的受试者产生子数据集或个体profile图，从而实现从面到点、从宏观到微观、从群体到个体的分析角度的转变。希望和其他也使用JMP Clinical的同仁多多交流、学习。
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