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中国科学的发展与挑战（生命科学为例）

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中国科学的发展与挑战（生命科学为例） - A9 ]8 l* i& T8 v9 A中国科学的发展与挑战 ──以生命科学论文在国际期刊上的发表为例饶　毅本文在简要回顾中国科学史的基础上，介绍一些近年研究的内容，肯定中国科学令人乐观的进步，并讨论可能的意义。同时也指出，中国优秀论文总量仍不到世界的1%，低於中国经济在世界所占的百分比，也不能适应中国持续发展的要求。中国科学的规模需要相当程度的扩大，质量有待进一步提高。中国科技还存在、面临许多问题和挑战。一　中国生命科学研究史上的优秀例子　　一个国家的科学研究状况，可以从其发表论文的情况反映出来，本文将主要从生命科学的研究来讨论中国科学的发展。一方面我对这个领域有一定的判断力；另一方面，由於生命科学是科学技术最重要的组成部分之一，可以反映科学主流。讨论中国论文发表情况前，先谈两个背景：中国生命科学的历史；优秀科学和著名杂志的关系。　　奠定中国生命科学研究的是20、30年代协和医学院生理系的林可胜和生化系的吴宪。他们不仅研究出色，而且培养和带领了其他研究者。林可胜在胃肠道生理和神经生理有优秀工作。1942年，他在中国当选为美国科学院外籍院士，是近代历史上第一位为世界科学界推崇的华裔科学家。1965年，又当选为美国科学院院士。当时华裔美国院士有：物理学家吴健雄（1958）、数学家陈省身（1961）、应用数学家林家翘（1961）、物理学家李政道（1964）和杨振宁（1965），其中只有林可胜的工作主要是在中国做的。吴宪在生化和营养方面有出色的研究。他在哈佛留学期间对血糖分析方法有重要改进，回国後研究蛋白质变性，达世界领先水平，他的妻子严彩韵和助手刘思职等也参与这些工作。中国现代遗传学奠基者、先後在燕京和北大的李汝祺於1923-26年在美国哥伦比亚大学摩根（Thomas Morgan）小组作研究生，他本人以及与摩根的杰出技术员布理奇斯（ Calvin Bridges）合作研究了染色体畸变对果蝇发育的影响。1927年他在第一期《遗传学》杂志发表的论文，确定了包括一个叫Notch的基因的致死期，而Notch至今仍然是发育遗传学家的重要研究对象。药理学家陈克恢於1923-25年在协和医学院药理系短期工作。他从中药麻黄中提取和研究麻黄素，其中对麻黄素的药理作用的研究使他扬名世界药理学界。他的发现是中国药学家对世界的一个贡献：现在一般西方日常用的感冒药里都有他研究的药物成分，中药如此成功地成为西药的例子迄今还是很少的。1925年後他再到美国学医并获医学博士学位，以後更成为美国大药厂礼莱药厂的研究部主任和美国药理毒理学会理事长，但他最有名的工作还是在协和做的。植物生理学家李继侗和学生殷宏章在南开大学的研究发现了光合作用的瞬时效应，他们的论文1929年发表在英国《植物学志》，70年代仍为美国同行列为光合作用研究史上的重要工作。植物学家罗宗洛对作为植物氮源的硝酸盐和铵盐的比较研究，得到了有应用价值的结果。先在协和、後在中国科学院上海生理所的冯德培，对神经传递研究有重要贡献，他在30年代对神经可塑性的开拓性研究多年来被哥伦比亚大学坎得尔（Eric Kandel，2000年诺贝尔奖得主）推崇。1986年，冯当选为美国科学院外籍院士。30年代协和生理系的张锡钧对中枢神经系统内化学传递和乙酰胆硷递质作用有重要水研究。以後在中科院细胞所的庄孝，他在30 年代对胚胎诱导的研究工作到90年代还被英国科学家在《自然》杂志上引用。一些早期中国生命科学家的研究，除了吴宪的起初是发表在《生物化学》上以外，多数都发表在英文的《中国生理学杂志》上。因为他们的研究水平高，使得这个杂志受同行重视，如当时在澳大利亚的神经生物学家（以後的诺贝尔奖得主）埃克尔斯（John Eccles）也读《中国生理学杂志》，吴宪在这个杂志的文章也被《自然》介绍。　　50-70年代的30年里，中国大陆科学家一般不被允许到国际杂志发表论文。当时台湾科学力量单薄，大陆有些很出色的工作，但没有在国际杂志发表。这些成果包括：1955 年北京生物制品研究所汤飞凡等用鸡胚接种方法从沙眼病人的眼结膜刮屑物中分离培养到沙眼病原体；1958-65年合成胰岛素（参加机关有中科院上海生物化学所、北京大学、中科院上海有机化学所等，组织者包括王应睐，1982年国家自然科学一等奖获得者为钮经义、龚岳亭、邹承鲁、杜雨苍、季爱雪、邢其毅、汪猷、徐杰诚；其中汪猷和邢其毅等负责合成A链、钮经义和龚岳亭合成B链，邹承鲁、杜雨苍等使单独合成的两链结合起来；这项工作在60年代就为英国剑桥大学教授、诺贝尔奖获得者肯德鲁爵士 [John C. Kendrew] 和瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖评审委员会主席蒂塞利乌斯 [A. Tiselius] 等高度评价；蒂塞利乌斯曾说：「你们能从书上学到原子弹的知识，但学不到人工合成胰岛素。」）；生化所曹天钦对原肌球蛋白的研究和球蛋白轻链的发现；60年代初科学院上海药物所邹冈和上海第一医学院张昌绍发现吗啡镇痛的脑内位点，对於镇痛研究有推动（他们1964年的英文论文发表於《中国科学》，1991年美国科学索引机构发现这篇论文在其领域的引用率最高）；上海脑研究所张香桐长期在运动皮层、神经元树突生理功能和针刺镇痛的神经机理研究等多方面作出了重要贡献；上海植物生理所殷宏章和沈允钢等发现光合磷酸化过程中存在著高能中间态；60年代後期到1971年中国分析胰岛素晶体结构，有中科院生物物理所梁栋材、林政炯、王家槐、物理所李鹏飞和北京大学人员参与，成功地解出胰岛素高解析度结构。这个研究发表在《中国科学》，英国结构生物学家、诺贝尔奖得主霍奇金（Dorothy Hodgkin）很关注这个工作，虽然她本人也做同样的工作，而且比中国科研人员更早写出论文。1972年她到北京後，在给牛津大学同事的信中称赞中国胰岛素晶体结构研究工作做得出色。她又在国际结晶学大会上介绍此研究，使国际科学界注视中国，并且在《自然》杂志专门介绍中国工作时称：「北京图谱目前是（也许永远是）胰岛素最精确的图谱」；70年代上海生化所王德宝等人工合成酵母丙氨酸tRNA；上海生化所李载平推动中国分子生物学研究起步和对中国肝炎病毒研究也有重要贡献。　　80年代，上海第二医学院王振义实验室发现全反式维甲酸可以治疗白血病的特定亚型（急性早幼粒细胞白血病），王振义这一工作於1988年在《血液》杂志上发表，他们的新方法已被世界接受，为中国和世界各地的白血病人带来福音，是近20年来中国生物医学最重要的工作之一，也是一个极少的中国向世界推出现代治疗药物和方法的例子。　　从部分中国科学优秀工作可以看到历史的侧面。当然，因为个人了解有限，这里不可能全面介绍生命科学的优秀工作，特别缺乏对传统生物学和生态等方面的介绍。二　优秀研究和著名杂志　　在早期生命科学界，优秀论文并不一定要竞争到某个或某几个特定的杂志上发表。美国的《生物化学杂志》和英国的《生理学杂志》都发表过一些得诺贝尔奖的论文。但近几十年来，将优秀论文到著名杂志竞争发表的情况比较激烈。迄今为止，中国在这些杂志发表论文数量很少，主要是因中国科学水平还不高，研究欠严密，思想欠创新。是否有国外科学家的偏见？偏见会有，但中国研究水平不足是主要原因。英文水平有限现在也不是主要原因。未来，中国需要努力把研究水平提高，把好论文投到著名或优秀杂志。著名杂志的审稿人和编辑对论文要求高，有助於提高研究质量。基础科学研究不应该鼓励在中国杂志发表，像德国和日本等科学发达国家，都还是把好的论文投到美国和英国的英文杂志，因为这是国际交流和竞争的需要。想把中国杂志赶快推上去是不切实际的：目前中国的研究群体还没有能力把中国杂志推到世界水平，而如果坚持把好的论文都投到中国杂志上去，反而可能影响中国科学的发展。　　这里只讨论生命科学著名杂志：英国的《自然》、美国的《科学》、《细胞》、《新英格兰医学杂志》和《自然》的几个分科杂志。《新英格兰医学杂志》的权威性和历史要优於《自然　医学》，但很难把杂志作绝对的区分：《自然　细胞生物学》与《分子细胞》和《基因与发育》相当，并与《欧洲分子生物学组织杂志》接近；《自然　神经科学》与《神经元》相当；《自然　免疫学》与《免疫》和《实验医学杂志》相当。《自然》和《科学》有不同论文，一般认为最难在《自然》和《科学》发表长文（在两个杂志里分别称为articles和research articles），然後是《细胞》，再是《自然》和《科学》的短文（分别称为letters和reports）。当然长短还和资料多少有关。　　我要说明，评价一个研究是否优秀，不能只看论文发表在甚麽杂志上。事实上，今年我在中国科学院教研究生时，期中考试就是让学生批评一篇《自然》杂志的论文。杂志发表情况是专家对科学评价的一部分，因为每一篇文章所经过的审稿人和编辑有限，论文出来以後专家通过更多时间进行广泛的评价才会更准确。但是，总体来说，特别是从一个国家的情况来说，论文发表情况可以反映科学研究的整体水平。三　中国以往在优秀杂志发表论文的情况　　被一些国际权威综述杂志邀请写文章是很难得的，中国生命科学家应邀写过综述的包括：科学院植物所汤佩松1983年为《植物生理年评》和上海生理所冯德培1988年为《神经科学年评》写个人科学生涯，北京医学院神经科学研究所韩济生1982年应邀在《药理和毒理年评》写综述，科学院生物物理所邹承鲁1991年应邀在《生化科学趋势》写综述、1995年写回顾胰岛素合成的工作生涯。以下主要讨论直接报导研究的原始论文。　　1930和40年代，中国有相当多论文发表在《自然》和《科学》上。包括：物理学家吴有训、赵忠尧、余瑞璜、施士元、陆学善、王淦昌和何增禄；化学家李方训、汪猷等；生命科学的汤佩松、殷宏章、汪敬熙、张昌绍、金荫昌等；地质学家李四光等。中国当时的物理学家在《物理评论》、化学家在《美国化学会杂志》上还有较多论文。而微生物学家汤飞凡和医学科学家张孝骞分别在《实验医学杂志》和《临床研究杂志》等优秀杂志上发表论文。　　50年代以後，我们现在可以查到的是：1957年6月29日，中国科学院植物研究所和北京大学的汤佩松和同事在《自然》杂志发表论文。1949年以前汤佩松在武汉大学、西南联大和清华大学生物系和农学院工作，在植物呼吸代谢的控制等方面研究有重要贡献，特别是发现同一植物中呼吸代谢途径的多样性。1957年汤佩松等发现：水稻幼苗生长时，如果通过提供硝酸盐使它们得到含氮环境，会产生适应反应，体内被诱导产生硝酸还原酶，而此酶作用於硝酸底物。这一工作澄清了当时还有争议的底物诱导植物适应性反应问题，证明了高等植物体内适应酶的形成。　　1967年9月9日，台湾大学医学院药理系的李镇源等在《自然》发表论文，报导去除神经对肌接头上α银环蛇毒素位点的作用。李镇源等最重要的工作是1963年发现α银环蛇毒素，以後一系列的研究表明它可以不可逆地结合到神经递质乙酰胆硷的受体上，这个毒素对研究乙酰胆硷受体和神经肌接头的发育两方面都有很大的帮助。我的两位同事、神经肌接头发育的世界权威萨内斯（Joshua Sanes）和利希特曼（Jeffrey Lichtman ）今年在《自然神经科学综述》的文章仍引用李镇源1967年的论文，并强调发现α银环蛇毒素对於研究突触後发育的重要性。　　文革後，当中国大陆科技教育界尚未普遍走出困境时，《自然》杂志於1978年10月 3日收到中国科学院生物物理所邹承鲁一篇投稿，大概编辑没有要求修改就在1978年11月 10日接受了这篇论文。1979年1月18日《自然》发表邹承鲁等对甘油醛－3－磷酸脱氢酶活性部位新荧光团形成的研究。邹承鲁在生物化学有多方面研究，60年代研究化学修饰对蛋白质功能的影响，1962年首先提出修饰程度和活性变化间定量关系，这篇在中国发表的论文到1979年在英国出版的经典酶学教科书中有较详细的介绍。邹承鲁统一研究酶的可逆性和不可逆性抑制，文革後以英文发表在《生物化学》的论文受重视，1988年应邀在《酶学进展》上长篇综述他的实验室这方面的研究，被广泛引用至今。近年他研究酶活性位点构型的柔性，部分工作在1993年10月15的《科学》上有讨论。邹承鲁是较早开始研究蛋白质折叠的科学家之一，而这个问题到今天也是结构生物学和生物化学一个活跃的重要领域。

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1980年，中国科学院微生物所敖全州等在《细胞》发表论文，报导他们在细菌中对转座子的研究工作。　　1981年8月20日，中科院上海生化所张友尚实验室在《自然》杂志发表论文，报导他们对胰岛素半合成方法的改进。以前对胰岛素结构和功能关系的研究知道：胰岛素去掉 B链六个氨基酸後还有活性。在这篇论文里，他们用酶催化给去掉八个氨基酸的B链加上两个氨基酸，得到去掉六个氨基酸的B链，而获得较大量可以结晶的活性胰岛素片段。这篇论文与汤佩松和邹承鲁等论文一样只有两页，与当时《自然》其他正规论文是一样的。那时《自然》还保持一个习惯，只报导重要研究的关键结果，而同一工作的详细过程和结果还可以发表到其他专业杂志上。张友尚1964年曾留学分子生物学发源地、英国剑桥大学医学研究委员会的分子生物学实验室，跟随著名结构生物学家、诺贝尔奖得主克鲁格（A. Klug），在1966年有过一篇在英国工作的《自然》论文，可惜回到中国以後正是文革高峰。　　1986年，中科院生物物理所的王家槐在《自然》发表两篇短文，一篇提出蛋白质和 DNA结合时，特异结合是在DNA的大沟、而小沟以非特异结合为主。另一篇是提出天花粉蛋白和蓖麻毒蛋白有顺序相似性。王家槐以前参加过胰岛素结构研究，以後在哈佛大学又发表多篇优秀论文，最後应聘任教於哈佛医学院附属癌症研究所，是那一代中国大陆留学人员中极少有的例子。　　1996年5月，台湾大学医学院微生物研究所在《自然　医学》杂志发表论文，发现用 DNA肌肉注射引入过敏原可以诱导特异免疫反应，从而减少以後气道过敏症状，提出这是治疗过敏反应的方法。它推广了美籍华裔科学家Margaret Liu首先提出的用DNA注射进行免疫的方法。这在人类是否有效，还需更多研究。　　1997年台大医院在《新英格兰医学杂志》发表论文，证明用肝炎疫苗使肝炎发病率下降後，肝癌发病也减少，强烈支持肝炎和肝癌发病的相关性。虽然以前台湾在这个医学权威杂志有过短篇讨论，但这是第一次有正式研究论文在那里发表，此结果不单对中国各地都常见的肝病有意义，也对世界医学有一定意义。其後到2000年，台湾在该杂志还有过六篇论文，涉及肝炎治疗、病毒感染和角膜移植。　　1998年11月，香港科技大学生化系张明杰实验室在《自然　结构生物学》发表论文，解出了神经元一氧化氮合成酶的一个抑制蛋白的结构。　　1998年12月，湖南医学院夏家辉等在《自然　遗传》杂志上发表文章，确定了一种影响高频耳聋产生的基因，这种基因的一些突变可以导致对高频声音的听觉缺陷。突变後会引发某种疾病的基因，简称「罹患基因」。过去20年，人类遗传学家发现了约800个罹患基因，它们会导致人类许多重要和常见的遗传病，和一些以前没有认识到是遗传导致的疾病。这些研究对於人类的价值显而易见。夏家辉等发现一种罹患基因，对於中国来说，是实现了疾病罹患基因研究零的突破，对世界上任何可能患这一类病的人群来说，都是一个帮助。在生物学意义上，因以前其他科学家已经发现几个耳聋的罹患基因是相似的基因突变造成，使这个工作提示新的生物学机理有限。　　1999年5月，香港科技大学生化系张明杰实验室在《自然　结构生物学》发表论文，解出了神经元一氧化氮合成酶一个重要区域与其他蛋白结合时的结构。一氧化氮这个气体分子是重要和特殊的信号分子，而一氧化氮合成酶是形成和调节一氧化氮的关键。它含有的PDZ区域又是在许多蛋白质相互作用中起重要作用。把这个区域与其他蛋白结合的结构解出，使多个领域的科学家感兴趣。　　2000年1月，台湾中央研究院分子生物所李鸿实验室在《自然　遗传》发表论文，他们用老鼠建立了一种人类疾病的模型。脊髓肌肉萎缩（SMA）是因为脊髓中运动神经元病变造成它们支配的肌肉萎缩，法国人类遗传学家最初认为这个疾病可能因SMN1基因突变造成，以後更多研究认为SMN2也有关。李鸿实验室和另外的实验室都发现，在小鼠剔除 SMN1基因以後，小鼠在胚胎早期死亡，这与人的SMA疾病不一样。这种小鼠和人类差异并不少见，一般也就认为大概不能在小鼠身上复制人的这个疾病。而少见的是，李鸿实验室在SMN1基因剔除的小鼠中，再用转基因方法引进人的SMN2基因，在这样双重基因改变（剔除加转基因）後，小鼠发生了和人类SMA疾病很像的症状。这给世界提供了一个研究 SMA疾病发生的模型，也可以用这样的动物模型来寻找治疗的方法。这是李鸿实验室持之以恒的收获。他们因此成为研究SMA疾病的世界领先实验室。这也是中国历史上第一次给世界提供人类疾病的动物遗传学模型。　　2000年8月，《自然》杂志发表云南农业大学朱有勇、陈海如等证明混合水稻品种栽培可以减少病害的论文。通过混合栽培作物来减少病害的思想，以前国外科学家已经提出并有小规模证明。朱有勇、陈海如等选用了几个籼型杂交稻、糯稻和粳稻品种，在云南十余个乡镇进行大面积混栽，并观测混栽对稻瘟的控制作用。他们发现，籼型杂交稻与糯稻混栽可以明显控制稻瘟病，特别是籼糯混栽时，糯稻品种叶瘟和穗瘟的发病率、病情指数均明显下降。这一大规模试验证明了混栽的优越性。因为由真菌引发的稻瘟病是水稻的主要疾病，这个试验的结果在中国有较高的应用价值。同样原则也能应用於其他疾病。混栽可能带来收获时品种混杂，这在以机器收获的地区存在著有待解决的问题。但在中国目前许多靠手工收获的地区，这个问题是可以解决的。　　2000年10月，四川华西医学院的魏於全等在《自然　医学》发表论文，报导异种血管内皮细胞可以诱导抑制多种肿瘤的抗肿瘤免疫反应，从而阻断肿瘤血管生长，既能防止肿瘤发生，也能减小已经形成的肿瘤，这显示了一个产生肿瘤疫苗和治疗肿瘤的方法。随时间推移，更多其他实验室的重复和应用情况也许是告诉我们这个工作重要性的可靠途径。　　另外，大陆和台湾近年还有一些发表在其他杂志的优秀论文，例如：中科院生物物理所王志珍在《欧洲分子生物学组织杂志》、中央研究院分子生物所孙以瀚在《基因与发育》、同所简正鼎在《神经元》、上海第二医学院陈竺和陈赛鹃在《血液》、中科院上海生命科学研究院细胞所的裴钢在《实验医学杂志》、神经所李朝义在《美国科学院志》、细胞所朱学良在《分子和细胞生物学》、生化所李林在《分子细胞》、生物物理所王志珍和军事医学科学院贺福初在《生物化学杂志》、发育所孙方臻在《发育》、台湾大学生物系吴怡春在《发育细胞》等。四　2001年中国在著名杂志发表论文的情况　　2001年，中国大陆有五篇、香港有两篇生命科学的论文发表在著名杂志上：三篇在《科学》，三篇在《自然　遗传》，一篇在《自然　神经科学》。其中三篇是全部在中国科学院进行的研究，一篇是科学院和上海交通大学，一篇是中国医学科学院，两篇是香港科技大学。中国科学院主要是上海生命科学研究院（生化细胞所、生物工程中心、和神经科学所），一篇部分是生物物理所的工作。在学科分布上，三篇是遗传学，两篇是神经生物学，一篇是分子生物学，一篇是结构生物学。　　《自然　遗传》的三篇文章，报导中国发现了两个遗传病的罹患基因。2月一期，中科院上海生物工程中心的孔祥银、赵国屏等实验室报导他们发现遗传性乳光牙病的罹患基因，中国医学科学研究院基础医学研究所沈岩、强伯勤等实验室也发现同样的罹患基因。遗传性乳光牙病是一种较常见的口腔遗传病，这两篇中国论文报导同一个基因的突变不仅可以造成乳光牙病，而且可以并发耳聋。　　7月《自然　遗传》发表先後在中科院上海生命科学研究院和上海交通大学的贺林实验室论文，发现IHH基因突变导致「A－1型短指（趾）症」。这个病的发病率不太高，但是IHH基因是发育里一个很有趣的基因。HH是英文「刺猬」（hedgehog）简写而来的，这类基因最早是在果蝇里发现，70年代末至80年代，德国女遗传学家尼斯莱因─沃尔哈德（C. Nusslein-Volhard）和美国遗传学家维西毫斯（E. Wieschaus）用果蝇饱和突变的方法发现了许多影响发育的基因，後来许多科学家接著他们的工作在其他动物发现这些基因有普遍重要性。HH是他们发现的多个基因中的一个。果蝇和其他动物一样，身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛，一部分无毛，HH基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为「刺猬」基因。果蝇HH基因是美国霍普金斯大学比奇（Philip Beachy）实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个HH基因，以後多个实验室在高等动物发现有三个HH基因。第一个高等动物的HH被命名为sonic HH（SHH），因为正好有一个儿童游戏叫这个名称，其他两个分别以不同刺猬种属命名为「印度刺猬」（IHH）和「沙漠刺猬」（DHH）。SHH的功能最清楚，在发育中起许多关键作用，包括神经系统中线形成、眼睛发育、小脑细胞分裂。斯坦福大学斯科特（M. Scott）发现SHH受体突变导致人最常见的皮肤癌。研究IHH和DHH的较少。1996年哈佛医学院塔宾（C. Tabin）实验室提出IHH控制骨头的发育，1999年哈佛的麦克马汉（A. McMahan）发现剔除小鼠IHH基因後有许多异常，包括骨头缩短。贺林实验室发现IHH基因突变可以引起短指（趾）症，将动物研究结论伸展到了人。

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3月2日《科学》发表中科院上海生命科学研究院生化与细胞所张永莲和香港中文大学陈小章两个实验室合作的论文，发现大鼠附睾头部上皮细胞特异表达一个新基因，编码的多肽具有抑制细菌生长的作用。他们推测，这个多肽可能在附睾起抗菌作用、甚至也可能与生育有某种关系。还需要进一步研究证明外源性引入这一多肽在动物和人体到底能否有抗菌效果、或影响生育。用老鼠做基因剔除或发现人类基因突变有助於揭示其体内功能。张永莲1957年毕业於复旦大学化学系，1982年到英国帝国癌症研究基金会进修两年。她和生物物理所王志珍、生化所汪垣、神经科学所郭爱克一样，都属於那批在年富力强时代没有遇到好的环境，但有机会後能踏实进行研究的科学家。　　4月的《自然　神经科学》发表了香港科技大学生化系主任叶玉如实验室的论文。叶玉如在美国时主要研究神经营养因子及其受体，去香港後，她一方面继续神经营养因数的研究，一方面研究神经肌肉接头的发育。她在这方面有了一系列工作。在这篇论文里，报导一个叫Cdk5的蛋白激酶和它的激动分子p35，在肌肉细胞有表达，而与一个跨膜受体的细胞内部分结合，作为信号转导分子控制肌肉细胞表面神经递质（乙酰胆硷）受体的表达。叶玉如实验室因此成为神经肌接头发育中信号转导的主要实验室之一。叶玉如在哈佛医学院获博士，其後已经在神经营养因子领域闻名了，她去香港时的履历是中国历史上迄今在生命科学招聘年青科学家中最突出的。她到香港以後除了研究外还要负担许多行政责任，但在这样的情况下，她还一直有活跃和扎实的研究，预计会有更多的好论文发表。　　7月《科学》杂志发表香港科技大学生化系张明杰实验室的一篇论文，他们解出了一个参与细胞膜转运（包括出胞作用）的蛋白质的结构。　　11月16日《科学》杂志发表中科院神经科学研究所唐世明博士和神经科学所及生物物理所郭爱克教授的一篇论文，他们用果蝇研究选择性行为的机理。研究果蝇行为，是 70年代初美国加州理工学院本哲（S. Benzer）开创的，在最初受人怀疑甚至嘲笑，认为果蝇没有甚麽高级行为，即使有，也跟人的行为没有关系。近30年研究表明，这样的看法是错误的。对果蝇昼夜节律的研究，已推广到高等动物。果蝇学习记忆的机理也和高等动物有相似性。郭爱克1965年毕业於莫斯科大学生物物理系、1979年获德国慕尼黑大学自然科学博士，是文革後中国大陆第一位获博士学位者。他研究昆虫视觉，以後又研究果蝇学习记忆。他以前对於学习记忆的研究在中国是很好的，但尚未达到世界一流的水平。但最近几年，郭爱克开始研究决策和选择这样的高级认知行为，在问题深度上达到领先水平。他的研究方法，是学自动化出身的唐世明在海森堡实验室的仪器基础上再加以改进和发展而成。他们现在的研究奠定了他们在任何动物决策和选择这一问题研究的世界领先地位。他们建立了一个抉择范式，定量地研究了果蝇面临相互矛盾竞争的视觉线索时如何决择。果蝇被训练喜欢绿色正置的T图形，而躲避蓝色倒置T图形。而後在检验阶段，他们迫使果蝇处於两难状态，即改变了图形的颜色和形状之间的搭配，原来绿色正置的T图形变成了绿色倒置T图形，反之，蓝色倒置T却变成了蓝色正置的T。为了作出抉择，果蝇必须评估在颜色和形状之间的权重，以便决定是「避开」或「飞向」目标。唐世明和郭爱克发现，果蝇在选择时是看颜色的强度：如果颜色强，就按颜色行事，而颜色弱到一定程度就按形状行事。如果使果蝇缺乏一个叫蘑菇体的脑结构，这样的果蝇虽然单独学习颜色和形状都没有异常，但是却难以在颜色和形状之间进行选择。从此得出结论，果蝇的蘑菇体在选择行为中起重要作用。唐世明和郭爱克把两个偏好对立起来做实验，设计很巧妙，结果也很清楚，所以我认为，唐世明和郭爱克这项工作既是世界水平的优秀研究，也是中国20年来生命科学实验设计最漂亮的工作。因为果蝇已经有很好的遗传学研究基础，现在他们有这样的实验模型後，可以用来研究参与选择行为的基因和分子机理。这项研究具有开创新领域的可能。它也可以刺激其他高级行为的研究，因为从这项研究容易推想相似的思想和途径来研究其他高级行为。　　我没有忽视，2001年国际合作的人类基因组在《自然》和《科学》发表多篇论文时，中国学者因为分析了1%的人类基因组而成为其中一篇的作者。不过因为中国既不是第一作者、也不是最後的通讯作者，按照惯例无法将这样的论文称为以中国为主的工作。（同样，本文没有讨论大陆和台湾分别因为与海外合作而发表的其他论文。）据信，中国基因组研究水平还在不断提高，期待未来会有更好的研究成果发表。五　论文增多是中国近年科技教育改革的反映　　通过简要回顾中国在著名杂志发表论文的情况，可以看到中国科学发展取得了令人鼓舞的迹象。这些迹象当与近年中国经济发展、科技教育投入增多有紧密关系。一些成果集中在中国科学院出现，这与1998年开始的知识创新工程有关。政策变化和投入增加使科学研究的环境和条件得到改善。可以说，2001年是知识创新计划初见成果的一年。中国少数一些高等院校的科学研究在近年也有长足的进步。　　中国在招聘人才方面也有一定程度的改观。近20年来起初十几年中，那些以第一作者在著名杂志上发表论文後回中国的人很容易计算：科学院上海药物所胡国渊、北京医学院韩启德、上海生理所杨雄里、细胞所徐永华等。最近几年在著名杂志上发表论文後回国的就不那麽容易计算了，仅以上海生命科学研究院为例：神经科学所的何士刚和王以政回国前曾在《自然》上发表文章，生化所吴家睿和细胞所耿建国则分别在《科学》和《自然》上有文章发表等。近年中国还招聘到四位在著名杂志发过两篇以上论文後回国的：科学院上海植物生理所罗达、清华大学饶子和、科学院昆明动物所徐林、华中科技大学徐涛。　　从发表论文的情况，我们可以看到中国一批近20年内大学毕业的人开始有好的研究。中国自然应该支援和吸引中青年一代，中国也应该大力支持像张永莲、郭爱克和生物物理所王志珍、生化所汪垣等一批较为年长但具备好的素质和活跃研究的科学家。对所有科学家，应该以科学能力和研究活跃程度来给予相应支援，而不能过份强调年龄。实践表明，一些经费和课题以年龄划线的做法，是不明智的。六　不能忽视中国和世界的较大差距　　我们不应因为看到中国科研发展令人鼓舞的迹象而得出不准确的印象，认为中国已经或很快要成为世界科技大国。比较2000年各国发表论文情况，就会明确知道中国和世界的差距：《自然》上德国发表论文205篇、日本105篇、瑞士62篇、澳大利亚49篇、瑞典35篇、奥地利17篇、中国7篇（包括3篇一到二页的短篇通讯）。《科学》杂志上日本有71篇、中国7篇。美国和英国量很多，尚没有仔细算。　　因《自然》和《科学》有评论和新闻栏目，《细胞》比较能准确反映研究情况。20 00年《细胞》上美国有271篇（其中哈佛大学23篇）、德国23篇、日本16篇、瑞士8篇、奥地利6篇、瑞典4篇、澳大利亚2篇、义大利1篇、新加坡1篇、中国0篇。这个统计只限於各国单独完成的研究，合作研究不在此列。　　迄今为止中国只有一篇单独的论文发表在《细胞》上，中国只有过合作研究在《细胞》发表。《细胞》的文章要求能完成较完整的课题，这也是中国需努力的。韩国和新加坡过去几年都曾在《自然》上发表生命科学基础研究的论文，而中国近年还少些。　　《自然》和《科学》每年各有约800篇研究论文，所以2000年中国在这些杂志的论文数量不到1%。90年代，中国在《自然》、《科学》有论文分别为40篇左右和20篇左右，比例占不到这些杂志同时期的1%。而且中国论文以偏短的居多，学科局限也明显。如果以2001年的论文《自然》和《科学》数量算，中国刚过1%，但是如果加上《细胞》和《自然》的分科杂志，则又低於1%。在一般的好杂志上，中国论文数量也不到1%。有些当代科学重要研究方面，中国还不到世界的1铟C比如，基因剔除技术是1988年以後世界常用的技术，迄今已经有7,000多个基因被剔除，而除了台湾和香港剔除过少数几个基因以外，大陆还没有完全成功地进行基因剔除。三地加起来不到世界的1。比如，基因剔除技术是1988年以後世界常用的技术，迄今已经有7,000多个基因被剔除，而除了台湾和香港剔除过少数几个基因以外，大陆还没有完全成功地进行基因剔除。三地加起来不到世界的1。　　中国常讨论甚麽时候能有本土的诺贝尔奖得主。杨振宁认为中国在20年内会有诺贝尔奖科学方面的得主，如果他说的是物理学，我会感到很鼓舞，但他说中国生命科学更有希望，我现在还没有足够信心。一个国家的科学即使已发展了相当时间，也不一定可以得诺贝尔奖。日本的生命科学已经发展多年，且有几个诺贝尔奖级的工作，但至今仍未获得诺贝尔生理奖。中国现在并没有达到日本20年前生命科学研究的绝对水平，也不到日本当时在世界上的相对水平，所以，说中国20年内在生命科学可以得诺贝尔奖，是没有根据的。即使某国有人因特别天才而得诺贝尔奖，但如果不是在整个国家科技发达的基础上，对国家的意义也有限。如印度，早1930年有因完全在本国研究发现拉曼光谱而获物理奖的拉曼（C. V. Raman）；和90年前就有过世界顶尖的数学天才拉马努詹（S rinivasa Ramanujan）。但是印度并没有因此全面进入世界科技优秀水平。对中国来说，更重要的不是偶尔获得一两个诺贝尔奖，而是科学技术整体发达。这还需要许多努力。七　中国还面临许多挑战　　正如我不认为中国科学史留下的都是优秀传统一样，我也不认为中国科技教育界的现状都是一片美丽景象。科技教育体制近年有改革，但还有许多方面需要质的和量的改进，包括国家对科学的支援、科技教育体制、科学文化环境、科学家素质和科研人员培养等。　　中国对於科学的投入还远低於中国经济在世界的比重和中国人口对於生命科学的要求。从生命科学来看，中国实际研究的总规模大约不会超过美国两所中上水平大学的规模。中国一年在生命科学的产出，不超过日本一个月的。近年新加坡大大增加其对生命科学和技术的投入，使现时中国在生命科学的投入也低於新加坡。总体来说，中国对科学投入和研究规模都应该扩大。　　中国对生物技术的热情远高於日本，而对生命科学研究的投入却大大低於日本。我念研究生的旧金山加州大学，是生物技术产业的主要发源地，第一个生物技术公司（「基因技术」）就是由该校教授创办，创立初期并以该校的博士後为主力。由此很容易理解，生命科学的基础研究与生物技术的应用关系特别密切。对於非常依赖於生命科学的生物技术产业，能否在中国目前生命科学薄弱的环境下成长，我是有怀疑的。如果要在中国持续发展生物技术产业，还需要显著地提高对生物科学的研究规模和质量。　　以专业人员为主导的体制的中国科学院已有一定规模，但行政後勤尚没有彻底回归辅助地位。在大学和部委这类的问题就更大。一般的行政人员和财政部门对科学经费都有审核权力，这并不利於科学研究。　　急於求成的习惯也还没有普遍根除，以致难以对一个或少数几个问题钻研而得出根本性发现、形成有特点的体系。设计美妙的实验还不多。对科学研究的功利性的重视，远大於对优雅研究的欣赏和受科学发现而激动。中国的研究生教学还要极大地改进。课程的深度和广度必然影响多数学生的水平。中国研究人员之间的交流和合作都还有待改进，认为中国国内合作容易的观点并不准确。每次合作都急於有最好的回报，不利於长期良好互动。同行间的建设性关系有待改进。　　中国要在著名或优秀的杂志上发表论文，首先要有好的研究。实验室负责人要教育学生在研究过程中必须小心谨慎，更不能违反科学道德。这是世界科学界都面临过的问题。今天世界科学家读到的来自中国的论文还很少，如果发表在著名杂志的论文中有少数出现问题，就可能对中国整体科学的名声有很大影响。我不主张过份强调中国一定要在《自然》、《科学》、《细胞》和《新英格兰医学杂志》等科学期刊发表论文。如果是好的研究，在其他一些好的杂志上发表也是不错的。　　我希望这样的时间较快地到来，那时将无法用历数几个杂志的论文发表情况来观测中国科学的进步：或者因为论文数量多得难以计算、或者因为研究水平用杂志名称或论文篇数来计算就如海水用斗量一般。注：除非文中有说明，一般以作者发表论文时所在机构为准。文章第一段的资料包括多个学科，但只限於《自然》和《科学》两个杂志，没有包括《自然》近年所出版的各个分科杂志。而以後的段落里，主要讨论生命科学的论文。饶　毅　旧金山加州大学生理系神经科学博士，哈佛大学生物化学和分子生物学系博士後。现任教於华盛顿大学，并兼中国科学院神经科学研究所客座研究员，研究论文载於 Cell、Nature、Science、Development 等杂志。