【药物化学】盐酸西那卡塞合成工艺的改进方法

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　　盐酸西那卡塞，Cinacalcet hydrochloride，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基丙基胺盐酸盐，是由美国NPS Pharmaceuticals公司开发研究的第二代拟钙剂。在临床上，它被用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症，具有安全性高、耐受性好、服用方便等特点。

　　南京医工医药有限公司卞学国与中国药科大学药物化学教研室朱启华等人介绍，盐酸西那卡塞的合成方法有七条合成路线。其中一种方法是，以3-三氟甲基苯丙酸为起始原料，制备成酰氯，与(R)-1-萘乙胺缩合，再经氢化铝锂或者硼烷等还原剂还原后成盐制得盐酸西那卡塞。该工艺，步骤较短，条件温和，具有开发价值，但也存在原料(R)-1-萘乙胺不易得，生产成本较高，氢化铝锂作为还原剂不适于工业使用等缺点。他们将此方法进行了改进和优化，确定了一条原料易得、成本低廉、操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够大规模工业化制备的盐酸西那卡塞的合成工艺。研究发表在汉斯《药物化学》2014年2月期刊上。

　　本研究的改进方法为，以1-萘乙酮为起始原料，经Leuckart-Wallch反应、水解、手性拆分、缩合、还原、成盐6步反应合成盐酸西那卡塞。还原胺化制得1-萘乙胺，经D-酒石酸拆分制得(R)-1-萘乙胺(5)；将酰氯6与5缩合，制得(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基)苯丙酰胺(7)，再经NaBH4-BF3·OEt2体系将酰胺还原，在5N HCl溶液中回流反应2h，制得西那卡塞盐酸盐(1)。其中，(R)-1-萘乙胺是合成盐酸西那卡塞的关键中间体，价格较高。本工艺选用D-酒石酸作为拆分剂，甲醇/水的混合溶剂为拆分溶剂和重结晶溶剂，对1-萘乙胺进行拆分，收率30.3%，e.e.值99.8%。本工艺所选择的拆分剂廉价易得，拆分溶剂环保且可回收利用，降低了生产成本。

　　总之，卞学国朱启华他们通过工艺改进，简化了操作过程，提高了安全性，降低了生产成本，总收率14.38%(此合成路线总收率未经文献报道)，纯度99.9%。同时得出结论，此方法条件温和，操作简单，成本低，收率高，适合大规模生产。（文章源于千人智库）

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